Acta Neuropathologica: MAP酪氨酸p38γ降低tau介导的晚期记忆缺陷

阿尔茨海默患（AD）是最罕见的帕金森氏症，其相似性是细胞外斑块含有绿豆样细胞内β（Aβ）和由大脑tau细胞内组合而成的人体内缠结。尽管我们对患因机制的解读相当可观，但是通过载体Aβ或其从绿豆样样前体细胞内（APP）中所加工来化疗AD的法则在大型临床试验中所没有明显的益处。因此，最近对患因机制和化疗拓展的追寻主要临近所在tau。AD的各个方面可以在大脑中所暗示人类APP的肠道模型中所完成建模。APP转基因肠道显出为绿豆样斑块的完成性沉积。

我们以前已经验证，碱基酪氨酸tau线粒体可以减缓绿豆样细胞内β（Aβ）诱导的口服信号。LTP后有丝分裂原激活细胞内（MAP）激酶p38γ抑制了选择性-205（T205）上tau的碱基酪氨酸线粒体。用于基因化疗的法则，我们利用这种神经确保机制来提升两种Aβ依赖的AD肠道模型在中期思绪缺点阶段的思绪。tau中所载体T205的LTP后激酶p38γ活性的提高降低了有病因的Aβ诱发的AD模型的思绪缺点。用野生型人tau或线粒体缺点tau T205A完成的重组实验证明，T205修饰对于p38γ的河口效应至关重要，p38γ可以防止APP转基因肠道的思绪身心。此外，对肠道Mapt基因中所T205密码子的基因组编辑证明，抑制tau中所的单侧链对APP转基因AD肠道的思绪缺点具有关键性的调节作用。在暗示非致患性tau的tau转基因肠道模型中所，通过基因p38γ缺失抑制p38γ活性的确保作用，使tau具有口服，并导致人类Aβ缺失时思绪功能损坏。因此，我们指出，调节大脑p38γ的活性是一种内在的tau抑制化疗法则，可以增强中期帕金森氏症患者的损坏认知。

法则：从皮质的组织中所化学合成LTP体的法则除此以外。简单地说，用于预先冷却的匀浆缓冲器在30 mg 的组织/毫升的冰镇砂糖硬水中所光滑化。通过离心（1400g，10min，4°C）移除匀浆后，将颗粒之后碎屑在砂糖硬水中所并再次离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，再次离心，并在4°C下在13800 g下旋转轴上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒之后碎屑在砂糖硬水中所，分层并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet之后碎屑在5%的Ficoll中所，在13%的Ficoll上分层，在4°C下以45000g下离心45分钟。采集界面（LTP体），在5%的Ficoll中所稀释，45°C下离心，采集上清液（非LTP）并在pH8硬水中所温水硫酸并之后碎屑在pH8硬水中所，从而组合而成背的LTP体裂解物。在制备用于细胞内印迹的试样之前，推算出各不相同组分的细胞内浓度。

综上所述，我们的研究工作结果证明，通过LTP后激酶p38γ载体碱基酪氨酸tau线粒体是一种潜在的化疗法则，可减轻现有Aβ诱导的AD肠道模型的思绪身心。通过基因化疗核酸提高p38γ的活性是安全的，并且不会增进tau解剖学改变，包括在颇高tau颇高水平前提。最后，我们发现p38γ在缺乏颇高Aβ颇高水平的前提限制了tau抑制思绪损伤，支持p38γ对tau口服的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).